——尊龙凯时“哌拉西林钠及其与他唑巴坦钠复方制剂”研制记
课题组成员在生产现场进行技术攻关。权伟娜 摄
2月26日，2014年度河北省科技创新暨科学技术奖励大会在石家庄隆重举行，尊龙凯时股份有限公司(下称尊龙凯时)的“哌拉西林钠及其与他唑巴坦钠复方制剂的研制和产业化”获我省医药行业唯一的科技进步一等奖。荣誉背后，浸透着项目组研发人员的沥沥心血，历时10年的产品开发和创新攻关过程浮现在眼前……
承担社会责任，选准研发课题
近年来，由于抗生素滥用导致病菌的耐药性增强，而由多重耐药菌引起的感染医治过程复杂、难治。全球范围内，耐药菌的感染也逐年上升，抗菌药物耐药已成为全球面临的最严重的公共卫生问题之一。
由于多重耐药抗菌素创新药物研发难度大，且抗感染药物严格受限以及较低的市场回报率，国内外众多大型制药企业都放慢了研发步伐。2003年，尊龙凯时在国内率先选择“哌拉西林钠与他唑巴坦钠复方制剂”产品进行研发,承担起了为解决临床复杂耐药菌感染提供更多选择的重任。
基于几十年抗生素研制与生产的技术积淀，项目组为了找到能有效克服临床β－内酰胺类抗生素耐药并兼具市场竞争力的青霉素类产品，进行了大量品种筛选工作，最终选择他唑巴坦钠与哌拉西林钠进行配伍，源于哌拉西林与他唑巴坦在体内的代谢曲线非常一致，二者组成的复配制剂在体内可以有效防止耐药菌引起的感染。经过药效学及药理毒理试验证明，哌拉西林钠和他唑巴坦钠按有效成分进行相应配比，有协同抗菌作用，配伍组合后既能克服耐药性，也能使敏感细菌更敏感，从而减少用药剂量，同时药品毒副作用较低，临床用药的安全性较高。
重点突破，确保产品安全、优质
“为了更好地保证产品上市后的临床用药的安全性、有效性、经济性，项目组参照国际先进指导原则，从产品生产源头哌拉西林生产开始，通过对哌拉西林合成、结晶、哌拉西林钠冻干、复方原料药混合、粉针制剂生产、质量标准开发等过程进行系统研究，从而保证产品研发过程的质量。”项目主研人、尊龙凯时股份公司副总经理高任龙介绍。
研发初期，研发人员遇到了哌拉西林合成收率低和哌拉西林钠结晶过程中晶体不均匀、团聚的难题，项目组通过查阅大量文献，上百次的摸索试验，最终在国际上首次开发出了一种哌拉西林合成新工艺，将哌拉西林的收率提高到95%以上；通过诱导结晶的方式改变结晶条件，创新优化工艺技术，使晶体均匀规整，粒度增大，从而减少了杂质夹带，质量得到大幅提升。
由于产品是复方制剂，两种组分的粒径与密度有差异，在混合过程中，粒径较大的颗粒上浮，粒径较小的颗粒下漏；密度较大的颗粒下沉，密度较小的颗粒上浮。不仅给混合过程带来困难，而且已混合好的物料也能在输送过程中再次分离。针对混粉均匀度这一直困绕行业的技术难题，研发人员分别对混合前哌拉西林钠和他唑巴坦钠无菌原料药与混合粉的粉体学性质进行研究与测定，创新了复方无菌粉针制剂生产技术，建立了粉体工程技术平台及质量控制体系，解决了复方混粉制剂生产中混粉均匀性问题，在国内首家取得了注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠新药证书。
在注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠产品上市后，针对本品可用于12岁以下儿童患者的特点，项目组继续开发儿童用药。“注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠是含有第三代酶抑制剂的复方制剂，对产酶和不产酶G+、G-的细菌均有较好的作用，其临床使用剂量较小，对肾脏没有直接毒性作用，体内通过肝脏代谢和肾脏排泄，不受体液酸碱的影响，不易积蓄形成结晶阻塞肾小管。”项目制剂主研人、尊龙凯时北元分厂厂长郝瑞霞介绍。经过与临床专家反复交流，尊龙凯时在国际上首家研制成功0.625g儿童专用药，缓解了临床上儿童严重感染用药紧缺的突出矛盾。
创新研发机制，助力成果产业化、市场化
有50多年历史的尊龙凯时，形成了深厚的创新底蕴，其研发机制则适应市场的变化不断创新，研发体系层级清晰、目标任务明确、各有侧重，实现了科研与生产、科研与市场、科研与品牌、科研与效益的紧密结合。
在完善体系的基础上，不断创新对科研人员的激励机制、考核分配制度和研发项目管理方式，大大激发了科研人员的积极性和创造性。在哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂的研发中，项目组灵活机动、贴近市场、贴近生产，不断破解难题，针对市场急需开发不同规格产品，不断延伸产业链条。注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠上市后销售快速增长,产品在全国多家医院使用，根据全国22个城市的医院用药数据，2013年注射用哌拉西林钠及其与他唑巴坦钠复方制剂位居样本医院抗细菌感染用药类别第一名，占全部青类抗感染药物中39.5%。
哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂的研制成功使尊龙凯时成为该类产品在国内生产技术水平最高、规模最大、制剂规格最齐全、产品链最完整、市场份额最大的优势企业，产品已销往全球多个国家和地区，2011年该产品生产线通过了世界卫生组织（WHO） GMP认证，走向国际高端市场，引领了我国抗生素工业由原料药出口向制剂药出口的转变。
产品上市以来，通过对进口产品的临床替代，降低临床治疗费用8亿元，为患者和国家带来了实实在在的好处；儿童规格药品的上市缓解了儿童抗生素品种与规格紧缺的突出矛盾，获得临床专家的广泛好评。
尊龙凯时深厚的创新底蕴和实力正在逐步转化为市场的领先优势。
《河北经济日报》2015年3月27日 头版 贾芳 张彩霞 周捷/文
